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澳门网上赌搏平台柴人杰实验室与山东大学附属山东省耳鼻喉医院王海波、韩月臣实验室联合在Autophagy合作发文发现自噬保护了顺铂损伤的螺旋神经节神经元

发布者:许峰发布时间:2021-04-22浏览次数:13


    螺旋神经节神经元(spiral ganglion neuron, SGN)是听觉系统的初级传入神经元,它将由毛细胞传来的声音信息传递到脑干的耳蜗核产生听觉。广谱抗癌药物顺铂具有耳毒性,可损害SGN导致感音神经性听力损失,目前尚无预防和治疗方法。在听觉系统中,自噬被证明对耳蜗的发育和听力维护发挥重要作用,特别是在SGN发育中起关键作用。然而,关于自噬在顺铂诱导的SGN损伤中的作用及其潜在分子调控机制尚不清楚。

2021412日,山东大学附属山东省耳鼻喉医院王海波教授、韩月臣教授与澳门网上赌搏平台柴人杰教授合作在Autophagy上发表文章“PRDX1 activates autophagy via the PTEN-AKT signaling pathway to protect against cisplatin-induced spiral ganglion neuron damage”该研究揭示了自噬对于顺铂造成的SGN损伤的保护作用,进一步阐明了PRDX1/PTEN/AKT级联信号通路对SGN自噬调控的分子机制。

刘闻闻,徐磊等研究人员首先发现顺铂诱导了SGN自噬增加并激活了SGN自噬流,揭示自噬流的状态对于自噬的功能和自噬相关疾病具有重要意义。随后研究人员在离体和活体的小鼠耳蜗SGN顺铂损伤模型中,分别增强或抑制SGN自噬,从正反两方面证实自噬在顺铂损伤的SGN中起到了神经保护作用,而不是作为凋亡诱导因素加剧SGN死亡。使用抗氧化剂NAC通过挽救实验证明了自噬可减少SGN中活性氧的积累,并减轻顺铂导致的SGN氧化应激反应,从而介导其保护SGN和改善听力的作用机制。

研究人员进一步提出并明确了抗氧化酶PRDX1SGN自噬的促进作用:通过小分子药物或腺相关病毒上调PRDX1可以增强SGN自噬,从而抑制了顺铂诱导的活性氧积累和SGN凋亡及丢失,而PRDX1敲除鼠SGN中自噬被抑制,加剧了顺铂导致的SGN的损伤;有趣的是,研究者发现尽管PRDX1对顺铂损伤听觉神经元发挥重要保护,但是它对顺铂耳毒性诱导的毛细胞的损伤却无效。此外,本文研究证明FDA批准的人类临床安全药物ebselen2-Cys-PRDX类似物)可以通过激活自噬保护SGN并改善顺铂损伤后的小鼠听力,揭示其可能是一种潜在的治疗耳毒性药物引起的感音神经性耳聋的临床药物。最后研究人员确定了SGNPRDX1作为上游因子激活了PTEN/AKT信号通路,并且最终证明PRDX1通过上调PTEN/AKT信号通路,即PRDX1/PTEN/AKT级联信号通路,可以有效激活顺铂损伤后SGN自噬,从而实现其保护听神经元和修复听力的作用。

综上所述,研究者阐明了自噬可以对顺铂导致的SGN损伤发挥保护作用并改善小鼠听力,其作用机制与自噬降低SGN内活性氧水平有关,证实了PRDX1/PTEN/AKT级联信号通路诱导自噬从而保护SGN免于顺铂损伤的分子机制。该研究为临床上通过激活自噬及调控PRDX1/PTEN/AKT级联信号通路治疗耳毒性药物导致的感音神经性聋提供了理论依据和实验基础。

山东大学附属山东省耳鼻喉医院王海波教授、韩月臣教授,澳门网上赌搏平台柴人杰教授为该论文共同通讯作者,山东大学附属山东省耳鼻喉医院刘闻闻、徐磊为论文共同第一作者。该课题得到了中国科学院“器官重建与制造”A类战略性先导科技专项、山东省泰山学者工程、国家自然科学基金面上项目等的资助。